En los años de la colonia y primeros de la república, el terreno formó parte de la jurisdicción de la provincia de Popayán; durante la Gran Colombia, entre 1821 y 1830, perteneció al departamento de Boyacá; entre 1831 y 1857, hizo parte del Tarritorio Nacional del Caquetá; en 1857, dentro de la jurisdicción del Caquetá, pasó a pertenecer al Estado Federal del Cauca, y en 1886, al Departamento del Cauca. En 1910, fue creada la comisaría del Vaupés, con capital en el pueblo de Calamar, hoy perteneciente al Guaviare, segregando sus territorios de los del Caquetá; a mediados del siglo XX, la capital fue trasladada al pueblo de Mitú, con el ánimo de afirmar la soberanía nacional en la frontera con la república del Brasil. En los años 1963 y 1977, de sus territorios fueron segregados respectivamente los de las comisarías del Guainía y Guaviare, después de lo cual el Vaupés adquirió su actual configuración.

Con el auge de la explotación cauchera de finales del siglo XIX y principios del siglo XX, se inició la colonización de los territorios del Vaupés, la que extinguió la mayor parte de la población indígena.